Después de cuatro años separados, estos hermanos tienen que empezar a conocerse el uno al otro de nuevo, y sus rivalidades familiares entre hermanos volverán a aflorar. A pesar de la extraña infancia que compartieron, ambos muchachos han desarrollado puntos de vista del mundo completamente diferentes. Dean sigue idealizando a su padre y aunque a menudo parece una persona arrogante y sin miedo, en realidad, se siente perseguido por los recuerdos de la muerte violenta de su madre. Sam era demasiado pequeño para recordar esa desagradable noche en que la que su madre murió y por ello nunca aceptó por completo el camino que su padre y su hermano han seguido.
Unidos por la tragedia y el peligro de otros mundos, los hermanos comenzarán un viaje por todo el país, en el que se encontrarán con criaturas que la mayoría de la gente cree que sólo existen en el folklore, las leyendas, la superstición y las pesadillas. Mientras siguen las indicaciones del diario de su padre, ambos hermanos se dan cuenta de que él les ha pasado todo el conocimiento que ha ido acumulando en los últimos 20 años. Aunque lo que no pueden entender es por qué ha desaparecido y les ha obligado a continuar este camino sin él. Todo estos extraños sucesos llevan a los hermanos a continuar con la cruzada de su padre y Dean y Sam deberán enfrentarse con el mal que persigue a los inocentes en los rincones más oscuros de todo el país.