Continúa la mayor historia de fuga en la televisión, con la búsqueda de venganza de Michael Scofield y su hermano Lincoln Burrows contra "La Compañía", el grupo responsable de destruir sus vidas y aparentemente asesinar a la mujer que Michael ama, la Dra. Tancredi.

Con ayuda de un agente del gobierno, Michael y Lincoln comenzarán una nueva etapa de su vida, la búsqueda de Sara y la destrucción de La Compañía, junto con ellos aparecerán un grupo de aliados de caras conocidas incluyendo a Sucre y Bellick. A la vez que tienen que pactar con T-Bag, que sin saberlo, tiene la clave que les ayudará a superar el reto más difícil hasta el momento.